新文速递 研究解读

研究背景

本文主要报道了一项名为GENESIS-IPF的IIa期研究（NCT05938920）的结果。这项研究专注于评估一种名为Rentosertib的药物，采用双盲、安慰剂对照设计，在中国22个中心共入组71例特发性肺纤维化（IPF）患者。受试者随机分配接受安慰剂、每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg的治疗，持续观察12周。

主要研究结果

研究结果表明，Rentosertib在安全性和耐受性方面达到了主要研究终点。各治疗组中与治疗相关的不良事件（TEAEs）发生率相似，大部分不良事件（AEs）为轻度或中度，严重不良事件（SAEs）发生率很低，且所有不良事件在停药后均能恢复。进一步，在次要疗效终点方面，Rentosertib同样展现了积极的结果。在12周的试验中，以用力肺活量（FVC）作为评估IPF患者肺功能的金标准，观察到剂量依赖性的肺功能改善。在每日一次60mg的最大剂量组中，患者的FVC较基线水平平均提高984毫升，而安慰剂组患者的FVC则平均下降203毫升。

治疗机制探索

该研究使用Olink蛋白组学技术，探讨Rentosertib的作用机制以及与疗效相关的潜在生物标志物。通过对患者血清样本进行蛋白组学分析，旨在深入了解Rentosertib的作用方式，并验证抑制TNIK可能靶向生物衰老的假说。使用OlinkExplore3072试剂盒对所有治疗组患者在基线期、第2周、第4周和第12周的血清样本进行分析，鉴定出2,841种蛋白质。

蛋白质表达的改变

利用线性回归模型评估Rentosertib治疗对蛋白表达的时效性影响，发现随着治疗时长的延续，蛋白质表达模式显著变化：第2、4、12周分别有20、82和192种蛋白质发生显著变化。此外，采用统计分析和广义线性模型，鉴定出在30mg QD、30mg BID和60mg QD三种剂量组患者血清中有显著影响的蛋白（P值<0.05），其中分别存在1、8和22种高置信度差异丰度蛋白（Padj值<0.05）。基于配对T检验分析，从基线到第12周的差异蛋白显示，更高剂量导致显著改变的蛋白数量也明显增加：30mg QD组为0个，30mg BID组为39个，而60mg QD组则达到了115个。

生物标志物分析

在最高剂量的治疗组中，下调的蛋白包括已知的纤维化相关蛋白，如MMP10、PTPRZ1、COL1A1、FAP、FN1、ROBO2、ASPN和LTBP2。通过分析这些差异丰度蛋白与FVC变化的关联，研究发现ASPN、PTPRZ1、MMP10和CHAD与FVC的变化呈显著负相关（P<0.05），且在治疗第12周显著下调，这表明它们可能作为治疗反应的潜在生物标志物。从通路富集分析来看，细胞外基质组织是两组治疗中最显著下调的富集通路，显示出过度细胞外基质生成受到了抑制。

研究结论

综上所述，Rentosertib IIa期临床研究的结果显示，接受60mg每日一次Rentosertib治疗的患者，在用力肺活量（FVC）方面的改善幅度最大。这项研究中的探索性生物标志物分析，进一步验证了通过人工智能方法发现的新靶点TNIK的生物学机制，支持Rentosertib具有潜在的抗纤维化和抗炎作用。这些发现与临床前研究结果一致，为下一步临床验证的剂量选择及生物标志物识别提供了重要指导。尊龙凯时人生就博期待在未来的研究中进一步揭示Rentosertib的作用潜力。