基因表达和组学测序尽管生物体的生命活动相当复杂，但实际上是受到基因表达的有序调控。基因表达是指基因信息被转录并最终翻译成蛋白质或其他功能性RNA分子的过程，它是遗传信息流的核心，也是所有生物活动的基础。在表观遗传学中，“基因是否表达”是一个至关重要的概念。如果基因被转录成mRNA并转化为蛋白质，则表示基因处于活跃状态；反之，如果未被翻译为蛋白质，则基因表达为关闭状态。基因表达的状态受到多个因素的影响，包括DNA序列能否被复制转录，以及DNA双链的开放程度等。

组学技术可以实现高通量地获取特定样本在特定时空条件下的相关数据。不同组学能提供包括可能发生的、正在发生的、如何发生的以及最终表达结果等多层面的信息。单一组学技术往往只能揭示复杂调控机制的一部分。为了更全面地理解基因表达调控机制，采用多组学联合分析的策略显得尤为重要。多组学技术能够揭示分子调控与表型之间的关联机制，系统地解析生物分子功能及其调控机制。同时，多组学数据之间的相互验证能够有效降低单组学分析所带来的假阳性，提高研究的可靠性，从而获取更准确的转录调控信息。

目前，多组学研究的思路已经广泛应用于诸多研究课题中。接下来，我们将从DNA层面出发，探讨常用的表观多组学联合分析组合及其在高影响力学术文章中的应用实例。

表观多组学常用组合

1. **ATAC-seq**: 用于全基因组范围内分析染色质的开放性及其程度，开放性程度与基因的转录相关。通过对调控生物学过程的关键转录因子进行Motif分析，可以识别基因启动子、增强子及其他调控元件，并探讨转录因子的结合位点，揭示基因转录调控机制。

2. **ChIP-seq/CUT&Tag**: 在进行ATAC-seq后，利用ChIP-seq做进一步验证，通过测序结果验证ATAC预测的转录因子结合区域。开放染色质区域是转录因子结合的必要条件，因此ATAC-seq信号峰通常与TF ChIP-seq的信号峰重叠，而ATAC-seq的峰通常更宽。结合组蛋白修饰标记的ChIP-seq能显示ATAC-seq信号与活跃染色质标记一般呈正相关，而与非活跃标记呈负相关。

3. **mRNA-seq**: 若有不同处理的差异样本，建议与mRNA-seq联合分析。虽然染色质构象变化不一定导致基因表达改变，ATAC-seq可以识别不同处理中染色质开放区域的差异，并获得相关基因，而mRNA-seq则能识别不同处理中差异表达的基因。进一步可通过对ATAC差异peak相关基因与mRNA差异表达基因进行交集分析，筛选出受染色质可及性影响的基因，并进行GO和KEGG分析以探索其生物功能。

4. **WGBS**: 用于研究DNA碱基位点上的修饰情况，特别是甲基化程度的差异也会影响基因表达的改变。甲基化状态的变化与ATAC-seq与ChIP-seq/CUT&Tag及mRNA-seq密切相关，通常在染色质不可及时处于高甲基化状态，而在转录需要时则为低甲基化状态。

5. **Hi-C**: 技术用于研究染色质的三维结构，包括染色质环、拓扑关联域和A/B compartmentalization。这些结构对基因表达及其调控具有重要影响。在癌症研究中，Hi-C、ATAC-seq及ChIP-seq的结合运用可揭示肿瘤发展过程中的染色质结构和基因表达的变化。

例如，发在《Genome Biology》上的一篇研究，确定了腔型和基底型膀胱癌中独特的表观基因组特征和三维基因组结构，并提出了转录因子NPAS2与临床膀胱癌症亚型之间的新联系。这项研究通过ChIP-seq和RNA-seq分析发现，不同膀胱癌亚型的转录表达差异与独特的启动子和增强子活性相关，并通过ATAC-seq确认了这两者之间的联系。

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参考文献: [1] Iyyanki T, Zhang B, Wang Q, et al. Subtype-associated epigenomic landscape and 3D genome structure in bladder cancer. Genome Biology, 2021, 22:1-20. [2] Wang J, Huang T Y T, Hou Y, et al. Epigenomic landscape and 3D genome structure in pediatric high-grade glioma. Science Advances, 2021, 7(23): eabg4126.